Frusciante se unió a Red Hot Chili Peppers en 1988, después de la muerte por sobredosis de Hillel Slovak. Su primera aparición fue en el álbum de 1989 Mother's Milk, para después grabar el clásico Blood Sugar Sex Magik, que se convirtió en un auténtico éxito. La repentina fama y las constantes giras hicieron que Frusciante abandonase la formación en 1992, y se recluyó en su casa para volverse adicto a la heroína y grabar una serie de discos en solitario. Ya en 1998, el guitarrista completó con éxito un proceso de rehabilitación que le permitió regresar a los Red Hot Chili Peppers el mismo año y grabar con ellos el disco Californication. Desde entonces, ha permanecido como miembro estable de la formación y uno de sus principales compositores. Fue elegido por la revista Rolling Stone en el puesto número 18 de la Lista de los 100 guitarristas más grandes de todos los tiempos.Frusciante nació en Queens, el 5 de marzo de 1970. Su padre, John Frusciante Sr., era pianista y juez, y su madre, Gail Frusciante, era una vocalista que dejó su carrera musical para convertirse en ama de casa. La familia Frusciante se trasladó a Tucson, Arizona, y posteriormente a Florida, donde su padre ejerce actualmente la profesión de juez. Cuando sus padres se separaron, Frusciante y su madre se mudaron a Santa Monica, California.[2] Un año después, se trasladaron nuevamente, esta vez a Mar Vista, en el extrarradio de Los Ángeles, con el padrastro de John. Según éste, el nuevo novio de su madre le «apoyaba», y le «hacía sentir bien».[2] Ya en su adolescencia, Frusciante entró en contacto con la juventud angelina inmersa en el punk rock.[3] A los nueve años, comenzó a escuchar a The Germs, y a los diez ya sabía tocar en su guitarra casi todas las canciones del álbum (GI),[2] y comenzó a recibir clases de guitarra. A los once años descubrió a guitarristas como Jeff Beck, Jimmy Page y Jimi Hendrix, y poco después escuchó por primera vez a Frank Zappa.[4] Durante su adolescencia llegaba a tocar sus temas hasta quince horas al día.[5] A los dieciséis años, Frusciante dejó el instituto para dedicarse a la música, y se mudó al centro de Los Ángeles para mejorar sus técnicas musicales
Frusciante se hizo amigo del antiguo batería de Dead Kennedys, D.H. Peligro, en 1988. Improvisaron varias veces juntos, y Peligro invitó a su amigo Flea (bajista de los Red Hot Chili Peppers) a improvisar con ellos. Frusciante y Flea contactaron de tal manera que Flea dijo después que fue la primera vez que había tocado el riff de bajo de la canción «Nobody Weird Like Me» (presente en el disco Mother's Milk, por aquel entonces aún sin componer).[9] Alrededor de ese tiempo, Frusciante iba también a realizar algunas audiciones para ingresar en la banda de Frank Zappa, pero abandonó la idea cuando se enteró de que los integrantes de la banda de Zappa no podían consumir drogas de ningún tipo. En una entrevista, Frusciante dijo: «Me di cuenta de que quería ser una estrella del rock, tomar drogas y estar con chicas, y que no sería capaz de hacer eso en la banda de Zappa».[2]
En 1988, Hillel Slovak murió de sobredosis de heroína, y el batería de Red Hot Chili Peppers, Jack Irons, dejó la banda al no ser capaz de asimilar la muerte de su amigo.[3] Los restantes integrantes de la formación, el bajista Flea y el vocalista Anthony Kiedis, decidieron continuar con su carrera y contrataron a D.H. Peligro como batería y a DeWayne "Blackbyrd" McKnight como guitarrista, ex miembro de Parliament Funkadelic.[3] Sin embargo, McKnight no acababa de convencer al dúo Flea-Kiedis, y decidieron buscar un sustituto.[10] A Flea le vino a la mente aquella improvisación con John Frusciante, y rápidamente decidieron someterle a una audición y, posteriormente, aceptarlo en el seno de la banda como un reemplazo perfecto de McKnight, ya que, según Kiedis y Flea, John tocaba y se movía como Hillel Slovak sobre el escenario.[8] Frusciante, que estaba a punto de unirse a la banda de punk Thelonius Monster, aceptó sin dudar.[11]
Poco después de la llegada de Frusciante al grupo, D.H. Peligro, quien comenzaba a abusar en gran medida de las drogas, fue despedido,[12] y poco después la llegada de Chad Smith para cubrir su hueco hizo que los Red Hot Chili Peppers comenzasen a componer su siguiente disco, Mother's Milk, en 1989. Durante las sesiones de grabación, Frusciante quiso emular al fallecido Slovak en lugar de centrarse en su propio estilo, algo en lo que no estaba de acuerdo el productor del disco, Michael Beinhorn, quien quería que su guitarra sonase en un tono de heavy metal poco común.[13] Esto ocasionó diversos enfrentamientos entre Frusciante y Beinhorn, aunque al final acabó venciendo el punto de vista del productor.[13]
El siguiente álbum de la banda fue Blood Sugar Sex Magik, y el segundo con Frusciante en sus filas. El productor del disco, Rick Rubin, pensó que la grabación del trabajo tenía que llevarse a cabo en un lugar poco frecuente, por lo que la banda se trasladó a una vieja mansión de Hollywood.[14] Durante las sesiones de grabación, Kiedis, Frusciante y Flea se aislaron en la mansión y comenzaron a fumar grandes cantidades de marihuana, especialmente Flea y Frusciante.[15] Alrededor de esta época, Frusciante inició un proyecto con Flea y Stephen Perkins, batería de Jane's Addiction y Porno for Pyros, llamado The Three Amoebas. Aunque grabaron entre diez y quince horas de música, nada de esto fue publicado nunca
Blood Sugar Sex Magik fue un auténtico éxito desde su publicación el 24 de septiembre de 1991. El disco alcanzó el tercer lugar de la lista del Billboard 200 y vendió más de siete millones de copias sólo en los Estados Unidos.[16] El inesperado éxito del trabajo convirtió a los Red Hot Chili Peppers en superestrellas, y Frusciante comenzó a sentirse incómodo con su nuevo estatus. Poco después de la edición del álbum, comenzó a disgustarle la amplia popularidad de la banda. Kiedis escribió en su autobiografía, titulada Scar Tissue, que él y Frusciante solían mantener acaloradas discusiones después de los conciertos. En opinión de Kiedis: John diría, «somos demasiado populares. No necesito estar a este nivel de éxito. Sólo estaría orgulloso de estar tocando esta música en los clubes en los que tocabais vosotros hace dos años».[17] Frusciante diría después que el aumento de popularidad de la banda fue «demasiado alto, demasiado lejos, demasiado pronto. Todo parecía estar pasando a la vez y yo no pude hacerle frente».[18] También comenzó a creer que el destino lo estaba alejando de la banda. Cuando los Chili Peppers comenzaron su gira mundial, Frusciante se convenció de que no podría hacerlo durante la misma, por lo que tenía que hacerlo ahora.[19] Frusciante admitió una vez que había sido un placer vivir en una existencia hedonista; sin embargo, «a los veinte años comencé a portarme bien y a mirar la música como una forma artística de expresión en vez de una forma de ligarse a un montón de chicas. Para equilibrarme, tenía que ser muy modesto, muy antiestrella de rock».[20] En otra entrevista, el guitarrista expresó: «No era un buen momento, no congeniábamos como personas, no es divertido estar en una banda con la que no disfrutas. Yo no toco para ganarme la vida, yo hago música porque amo hacerla y paso de estar con gente que no ama hacer música conmigo».[21] Frusciante se negó a salir a escena en una actuación en el Club Quattro de Tokio, el 7 de mayo de 1992, diciendo que había dejado la banda. Al final, sus compañeros consiguieron convencerle de que tocase en aquel concierto, pero al día siguiente partió para California.[22] Cuando el mánager de la banda le preguntó cómo podía explicar a los fans su repentina marcha, Frusciante respondió: «Díganles que me volví loco».